Les protéines intrinsèquement désordonnées représentent un tiers des protéines présentes chez les humains. Elles sont caractérisées par leur grande flexibilité, qui leur permet de s’ajuster à plusieurs partenaires physiologiques, et qui peut prendre de nombreuses conformations. Toutefois, bien qu’elles assurent des rôles importants dans tous les organismes vivants, leur fonctionnement demeure en grande partie méconnu.

Description des protéines intrinsèquement désordonnées

Les protéines intrinsèquement désordonnées (PID), également appelées « protéines intrinsèquement non structurées », sont des protéines qui n’adoptent pas une configuration fixe et ordonnée dans leur forme naturelle. La structure tridimensionnelle de ces molécules n’est pas stable.

Cette absence de structure stable leur donne une grande plasticité qui joue un rôle crucial dans diverses fonctions biologiques. Leur structure varie en termes d’ordre et de désordre.

Rôle des acides aminés dans la stabilisation structurelle

Les protéines assurent de nombreuses fonctions dans l’organisme. Elles sont principalement constituées d’azote, d’oxygène, d’hydrogène et de carbone. Un enrichissement en acides aminés favorise ce désordre, car ceux-ci ont tendance à déstabiliser toute structure tridimensionnelle fixe. A contrario, un appauvrissement en acides aminés favorise leur stabilisation. Leur défaut contribue à la formation de structures plus ordonnées.

Portion désordonnée dans la structure des protéines  

Les protéines peuvent être complètement désordonnées. Cependant, le scénario le plus fréquent est celui où seule une partie de la molécule, pouvant être de longueur variable, est désordonnée. Ce genre de séquences évolutives se présente dans la moitié des protéines chez les eucaryotes, et dans plus de 70 % de celles qui sont associées aux signaux cellulaires dans le corps humain. Ces PID sont répertoriées dans une base de données connue sous le nom de DisProt.

Historique des protéines intrinsèquement désordonnées

Pour comprendre le fonctionnement des protéines intrinsèquement désordonnées, il convient de remonter aux travaux d’Emil Fischer. Ce chimiste allemand propose en 1894 le modèle « clé-serrure ». Ce dernier décrit la liaison du substrat dans le site actif d’une protéine. Il établit ainsi le paradigme structure-fonction.

Modèle structure-fonction des protéines

Historiquement, la séquence en acides aminés d’une protéine a été considérée associée directement à une structure tridimensionnelle qui dictait sa fonction. Cette structure correspondait à un minimum énergétique défini par l’énergie libre de Gibbs. Les protéines étaient supposées osciller autour de cette position en raison de leur énergie thermique. Des conditions, comme des changements de pH ou une élévation de la température, pouvaient conduire à la perte de cette structure tridimensionnelle. Cet état entraîne ainsi une disparition de fonction biologique.

Adaptation et ajustement

Les protéines intrinsèquement désordonnées remettent en question le paradigme établi par Emil Fischer. L’absence de l’énergie libre de Gibbs confère une structure aléatoire à ces protéines. Contrairement à l’idée préconçue, l’absence de structure tridimensionnelle ne conduit pas à une perte de fonction biologique. En réalité, les protéines désordonnées sont celles qui établissent le plus grand nombre d’interactions parmi toutes les protéines présentes dans les cellules.

États conformationnels  

Leur cristallisation est un processus très ardu, voire impossible. Cette absence de changement d’état rend leur structure tridimensionnelle difficile à caractériser à l’aide de méthodes classiques.

En général, ces protéines ont la capacité d’adopter quatre états conformationnels distincts, chacun caractérisé par un degré de compaction décroissant :

• Ordered (O) = ordonnée ;
• Molten globule (MG) = forme structurée relâchée ;
• Pre Molten Globule (PMG) = forme structurée étendue ;
• Coil-like (Coil) = forme étendue désordonnée.

Chaque état représente une configuration spécifique de la protéine, allant d’une structure ordonnée à une forme plus étendue et désordonnée.

Avantages fonctionnels

En outre, la flexibilité conformationnelle des protéines intrinsèquement désordonnées attribue divers avantages fonctionnels. Parmi ceux-ci sont cités l’augmentation des vitesses d’interaction, la spécificité de reconnaissance associée à une faible affinité et la tolérance élevée à la promiscuité. Leur importance se manifeste dans les interactions entre protéines, jouant un rôle clé dans les mécanismes de signalisation et de régulation.

Un exemple mettant en évidence l’importance de cette flexibilité est observé chez la protéine ribosomale YP2b. Cette dernière adopte un état de molten globule (MG) en l’absence d’acide ribonucléique (ARN). Sa remarquable plasticité structurelle joue un rôle essentiel dans l’assemblage du complexe ribonucléoprotéine du ribosome. L’absence de rigidité dans sa structure tridimensionnelle et l’exposition de zones cruciales au solvant fournissent des mécanismes simples de régulation, tels que la phosphorylation ou les interactions avec d’autres composants cellulaires.

Inconvénients structurels

Ces caractéristiques structurales présentent également des inconvénients. En raison de l’étendue de leur séquence peptidique, ces protéines deviennent plus vulnérables aux protéases. En effet, ces enzymes spécialisées dans la dégradation des protéines, ont une propension à s’attaquer aux PID.

Modes de fonctionnement connus des protéines intrinsèquement désordonnées

Comme dit précédemment, les protéines intrinsèquement désordonnées se caractérisent par une flexibilité importante. Dépourvues d’une structure tridimensionnelle fixe, elles possèdent un large champ d’interaction avec diverses protéines.

Les PID sont fréquemment impliquées en tant que protéines centrales au sein du réseau complexe des interactions moléculaires qui régule les processus cellulaires.

Par entropie

Les chaînes entropiques sont des séquences de protéines qui ont une structure flexible et modifiable. Elles jouent un rôle essentiel en connectant deux domaines fonctionnels au sein d’une même protéine ou entre différentes protéines.

Par des réactions spécifiques

Les régions intrinsèquement désordonnées sont fréquemment sujettes à des processus de régulation et de modification. Ces réactions incluent entre autres la glycosylation, la méthylation et la phosphorylation.

Prévisions structurales

En se basant soit sur les structures secondaires, soit sur la charge et l’hydrophobicité de chaque acide aminé, soit sur sa séquence en acides aminés, les régions des protéines intrinsèquement désordonnées peuvent être anticipées. Ces prévisions sont essentielles pour éviter des efforts inutiles dans leur cristallisation. En effet, ce processus est long (pouvant s’étendre jusqu’à 20 ans), et ne s’applique pas universellement à toutes les protéines. Ces prédictions contribuent surtout à une meilleure compréhension du fonctionnement des protéines cellulaires.