Le sphingolipide, constituant essentiel des membranes plasmiques, joue un rôle central dans diverses fonctions cellulaires. Cependant, un dysfonctionnement de son métabolisme est associé à de nombreuses maladies génétiques.

Description du sphingolipide

Ce lipide complexe a été découvert dans des extraits cérébraux dans les années 1870. Il se distingue par la présence d’une structure moléculaire connue sous l’appellation  de « sphingosine », également nommée « sphingénine ». Cette substance correspond à un aminodiol doté d’une double liaison éthylénique. Cet alcool gras comprend 18 atomes de carbone, deux groupes hydroxyle (-OH) et un groupement amine (-NH2). Il constitue un point de fixation pour les acides gras par le biais d’une liaison amide.

Histoire

Le sphingolipide tire son nom d’une créature légendaire, le « sphinx », en raison de sa nature énigmatique. Il est également présent dans les tissus animaux. Ce lipide complexe a une fonction cruciale dans la transmission des signaux et la reconnaissance des cellules dans le système nerveux. Sa synthèse commence dans le réticulum endoplasmique (RE) et se termine dans l’appareil de Golgi.

Types de sphingolipides  

Divers substituants peuvent être attachés à la fonction alcool primaire de la sphingosine. La nature de ces substituants détermine la classe à laquelle appartient le sphingolipide (SPL). À ce jour, plus de 300 SPL ont été recensés.

Céramides

Les céramides résultent de la liaison amide entre un acide gras et la sphingosine. En général, les molécules lipidiques qui les composent comportent un nombre pair d’atomes de carbone, de 16 à 24. Ils sont saturés ou mono-insaturés et parfois α-hydroxylés

Sphingomyéline

La sphingomyéline est constituée par l’association d’une unité de céramides à un résidu de choline grâce à une liaison phosphodiester (entre un groupement phosphate et deux groupements d’alcool). Chez les êtres humains, elle représente environ 85 % de tous les sphingolipides, et s’impose comme un phospholipide unique. Elle n’est pas un phosphoglycéride, qui résulte d’une estérification de deux résidus d’acide gras avec un résidu de glycérol, lui-même estérifié par un reliquat de phosphate. Par ailleurs, étant un composant essentiel de la gaine de myéline des nerfs, elle agit comme un excellent isolant électrique. Le déficit en sphingomyéline autour des nerfs du système nerveux central se caractérise notamment par la sclérose en plaques.

Fonctions du sphingolipide

Les sphingolipides jouent un rôle crucial dans la protection de la surface des cellules contre les agents environnementaux nocifs. Pour ce faire, ils constituent une enveloppe solide, à la fois mécanique et chimique, formant une double couche lipidique au niveau de la membrane plasmique.

Les glycosphingolipides complexes sont connus pour leur implication dans des rôles spécifiques, tels que la transmission de signaux et la reconnaissance cellulaire. Cette dernière repose principalement sur les caractéristiques physiques des SPL. La signalisation, en revanche, exige des interactions entre les structures glycanniques des glycosphingolipides et les lipides identiques existant sur les autres cellules, ou encore avec les protéines.

Les métabolites sphingolipidiques simples, tels que le céramide et la sphingosine-1-phosphate, interviennent de manière cruciale dans la signalisation de divers processus cellulaires tels que :

• l’apoptose ;
• la nécrose ;
• l’autophagie ;
• la réponse au stress ;
• l’inflammation ;
• la prolifération ;
• la différenciation ;
• la sénescence.

Les céramides se rassemblent naturellement dans les membranes cellulaires, formant des zones moins fluides que les phospholipides en masse (radeaux lipidiques). Ces régions spécifiques aux sphingolipides ont été initialement considérées comme facilitant le tri des protéines membranaires le long des voies, par lesquelles les membranes plasmiques sont transportées.

Dans le cadre de l’expérimentation animale, l’administration de sphingolipides permet d’inhiber la carcinogenèse du côlon, de réduire le cholestérol LDL et d’augmenter le cholestérol HDL.

Sphingolipide et maladies génétiques

Diverses affections sont attribuables à une anomalie du métabolisme du sphingolipide. Ce phénomène est illustré par les maladies de type sphingolipidose, des pathologies liées à une surcharge en ces lipides complexes. Dans la plupart des cas, ces affections résultent d’une réduction de l’activité catalytique d’une ou plusieurs hydrolases lysosomales impliquées dans les différentes étapes de la dégradation des SPL. Il se produit ainsi une concentration intracellulaire de ces lipides non dégradés.

Maladie de Gaucher

La maladie de Gaucher, fréquente notamment chez les Juifs ashkénazes, est une affection de surcharge lysosomale due à la carence enzymatique en glucocérébrosidase. Cette pathologie fait suite à une mutation autosomique récessive du gène associé à l’enzyme bêta-glucosidase acide. Il en résulte une accumulation du substrat, particulièrement le glucocérébroside, dans diverses parties du corps (système nerveux, rate, foie, poumons et moelle osseuse). Les symptômes de cette pathologie fluctuent considérablement, allant de formes mortelles à la naissance à une absence totale de signes. Les troubles cardio-pulmonaires surviennent systématiquement, mais leur sévérité peut varier.

La maladie de Gaucher se manifeste par une cérébrosidose, une forme de lipoïdose. Cette dernière est caractérisée par la pénétration et l’infiltration des cellules d’un organe ou d’un tissu par certains lipides (cérébrosides, phosphatides ou cholestérol).

Maladie de Fabry

La maladie de Fabry, également connue sous le nom de « syndrome de Ruiter-Pompen-Wyers », est une pathologie génétique lysosomale associée au chromosome X. Ce syndrome résulte de la déficience en alpha-galactosidase lysosomale. Il entraîne une concentration de sphingolipides dans les cellules, notamment de globotriaosylcéramide et de galactosylcéramide. Les premiers symptômes apparaissent durant l’enfance ou l’adolescence. Ils se manifestent par une acroparesthésie, des lésions vasculaires cutanées, une hypohidrose, des anomalies de la cornée, une cataracte ou une protéinurie. Près de la moitié des patients souffrent d’une insuffisance rénale qui nécessite une intervention chirurgicale vers 30 à 50 ans.

Maladie de Niemann-Pick

La maladie de Niemann-Pick résulte de la carence en sphingomyélinase acide lysosomale. Elle provoque une accumulation de sphingomyéline et de cholestérol dans les monocytes et, à terme, dans le cerveau. Cette pathologie se distingue en deux types, selon la présence (type A) ou l’absence (type B) de manifestations neurologiques. Le type B se caractérise par une hépatosplénomégalie, un syndrome respiratoire restrictif, une cirrhose et une pancytopénie. Le type A se traduit par un retard du développement psychomoteur, une hépatosplénomégalie, une pneumopathie et une maladie neurodégénérative progressive.

Maladie de Tay-Sachs

La maladie de Tay-Sachs, également désignée par « idiotie amaurotique », est une affection génétique lysosomale à transmission récessive de la famille des lipidoses. Cette pathologie neurodégénérative irréversible résulte de l’absence de l’enzyme hexosaminase A, conduisant à l’accumulation du ganglioside GM2 au niveau des lysosomes des neurones. Elle touche les nourrissons âgés de trois à six mois et se caractérise par une évolution inéluctable. Les signes précoces sont la faiblesse musculaire, la perte de tonus, des troubles de l’équilibre et la perte de dextérité. Entre 12 et 15 mois, la déglutition devient difficile.

Par la suite, des symptômes tels que des spasmes, des convulsions, une sensibilité accrue au bruit et des troubles de la vision apparaissent. En général, la mort survient entre deux et cinq ans, bien que des exceptions aient été signalées au-delà de l’âge de huit ans. La manifestation de la maladie peut se produire entre deux et six ans, avec des troubles du comportement et une évolution plus lente. Dans certaines situations, elle apparaît après l’âge de 10 ans et présente des caractéristiques similaires à celles de la forme juvénile.

Maladie de Krabbe

La maladie de Krabbe, une leucodystrophie à cellules globoïdes, est causée par des mutations du gène GALC, entraînant un déficit de l’enzyme galactosylcéramidase. Il en résulte une accumulation de galactocérébroside et de psychosine. Ce phénomène endommage les cellules responsables de la fabrication de la myéline et provoque une démyélinisation du système nerveux. Les symptômes comprennent une irritabilité sévère, des contractures musculaires, des troubles de l’alimentation, et souvent, le décès survient avant l’âge de deux ans. La maladie peut survenir à tout âge, avec des manifestations telles que des problèmes de vision et des difficultés à marcher.

Maladie de Wolman

La maladie de Wolman est une sévère pathologie lysosomale affectant les jeunes enfants. Elle résulte de la carence en lipase acide. Cela se traduit par une concentration de lipides neutres, en particulier d’esters de cholestérol, dans les leucocytes, les fibroblastes et les cellules hépatiques. Une synthèse plus rapide du cholestérol endogène se produit également. La pathologie est due à une mutation du gène LIPA, responsable de la synthèse de la lipase acide lysosomale. Sa transmission repose sur le mode autosomique récessif et provoque une concentration d’esters de cholestérol et de triglycérides. Les premiers symptômes surviennent au cours de la semaine suivant la naissance, et la survie est généralement limitée à quelques mois, marquée par une insuffisance hépatocellulaire aiguë.